Het verband tussen genotype en fenotype

De ziekte van Fabry wordt door elke patiënt anders ervaren

Met meer dan 1000 bekende mutaties van het GLA-gen is het niet één enkele genetische afwijking die Fabry veroorzaakt,1 en manifestaties van de ziekte kunnen van persoon tot persoon aanzienlijk verschillen.2 In een onderzoek is de functionele werking onderzocht van 3 verschillende mutaties die de ziekte van Fabry veroorzaken. Elke patient had een uniek ziektebeeld.3

Leeftijd bij diagnose Genotype Fenotype
Table image 42 c.155G>A, p.C52Y Voorafgaand aan de diagnose had Michael acroparesthesie, hypohidrose en terugkerende buikpijn. Sinds de diagnose presenteerden zich meerdere hersenlaesies en ondervond hij verlies van mobiliteit. Daarnaast had hij last van aandoeningen aan zijn hart.
Table image 49 c.548G>C, p.G183A Voorafgaand aan de diagnose had Anne lichte hypertensie met betrokkenheid van de nieren. Anne presenteerde zich eveneens met proteinurie (250 mg/u) en ze ontwikkelde diabetes mellitus type 2.
Table image 20 c.647A>G, p.Y216C Voorafgaand aan de diagnose had George verspreid angiokeratoom, acroparesthesie, pijn en gewrichtsoedeem. Daarnaast leek er bij George ook sprake te zijn van hartklachten.

*Waarheidsgetrouwe voorbeelden uit intercollegiaal getoetste literatuur; patiëntnamen en afbeeldingen niet waarheidsgetrouw

Bovendien kan zelfs bij familieleden met een identieke mutatie de presentatie van de ziekte volledig verschillend zijn.4,5 In een onderzoek werden de effecten van een W226X-mutatie bij 2 mannelijke familieleden onderzocht, waarbij werd aangetoond dat beide personen een identieke mutatie hadden, maar dat de presentatie bij elk uniek was.5

Leeftijd bij diagnose Genotype Fenotype
Table image 18 W226X Bill werd gediagnosticeerd met de ziekte van Fabry nadat hij vanwege ernstige groeiachterstand, botdysplasie en vertraagde pubertijd werd onderzocht.
Table image 11 W226X Marc kreeg de diagnose Fabry nadat hij werd opgeroepen voor een onderzoek vanwege Fabry in de familievoorgeschiedenis. Hij ondervond acroparesthesie en hypohidrose. Hij kreeg eerder de diagnose coeliakie.

*Waarheidsgetrouwe voorbeelden uit intercollegiaal getoetste literatuur; patiëntnamen en afbeeldingen niet waarheidsgetrouw

Ons begrip van het verband tussen genotype en fenotype blijft groeien. Er is bijvoorbeeld bewijs dat suggereert dat bepaalde genotypen kunnen leiden tot een klassiek fenotype, of een fenotype waarbij de zieke op latere leeftijd begint.6,7 Daarnaast zijn er bepaalde genotypen beschreven als subtypen (of varianten) waarbij nier en of hartziekte de voornaamste symptomen zijn.2

Zodoende kan mutatie-analyse bijdragen aan de bevestiging van de diagnose Fabry en het proactief behandelen van bepaalde patiënten die baat kunnen hebben bij een vroege aanpassing van de levensstijl en het gebruik van preventieve medicijnen.2,8,9

Voordelen van gensequencing van α-galactosidase A (GLA)

Sequencing van het GLA-gen, dat bijdraagt aan een beter begrip van de mutatie of mutaties van een patiënt, kan helpen bij het identificeren van getroffen familieleden, zelfs voordat de symptomen optreden, en kan leiden tot een meer gerichtere behandeling van de ziekte.2,8,10-12 Er is toenemend bewijs voor de stelling dat het vroeg in het ziekteproces starten van bepaalde behandelingen — voorafgaand aan het optreden van orgaanletsel — voordelig kan zijn voor klinische resultaten en ernstige complicaties kan beperken.9

Bepaalde mutaties werden in verband gebracht met de hart- en de niervariant van de ziekte van Fabry. Bij deze patiënten presenteren symptomen in deze specifieke organen zich vaak later in het leven.13,14 Kennis van dergelijke mutaties kan de aanbieder van gezondheidszorg van dienst zijn bij het op maat afstemmen van aanbevelingen voor stappen in de levensstijl van de individuele patiënt, medicaties, begeleiding en voorbereiding op ernstigere voorvallen, zoals dialyse en transplantatie.

Gensequencing kan bij bepaalde patiënten ook nuttig zijn voor het uitbreiden van de huidige hoeveelheid kennis over genotype/fenotype-verbanden bij de ziekte van Fabry. In registry studies naar de ziekte van Fabry wordt genetische informatie verzameld en worden de natuurlijke voorgeschiedenis en de resultaten van patiënten met de ziekte van Fabry onder de loep genomen.

Resource icon

Leer hoe mutatie-analyse en diagnose en behandeling van Fabry kan beïnvloeden

Lees nu
Resource icon

Bekijk hoe Fabry meerdere organen beïnvloedt

Bekijk infographic

  1. Data on File, Amicus Therapeutics, Inc.
  2. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30.
  3. Filoni C, Caciotti A, Carraresi L, et al. Functional studies of new GLA gene mutations leading to conformational Fabry disease. Biochim Biophys Acta. 2010;1802(2):247-252.
  4. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-346.
  5. Knol IE, Ausems MG, Lindhout D, et al. Different phenotypic expression in relatives with Fabry disease caused by a W226X mutation. Am J Med Genet. 1999;82(5):436-439.
  6. Desnick RJ. Enzyme replacement and enhancement therapies for lysosomal diseases. J Inherit Metab Dis. 2004;27(3):385-410.
  7. El-Abassi R, Singhal D, England JD. Fabry’s disease. J Neurol Sci. 2014;344(1-2):5-19.
  8. Laney DA, Bennett RL, Clarke V, et al. Fabry disease practice guidelines: recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2013;22(5):555-564.
  9. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med. 2006;8(9):539-548.
  10. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. α-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Valle D, ed. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw Hill, 2001:3733-3774.
  11. Anderson LJ, Wyatt KM, Henley W, et al. Long-term effectiveness of enzyme replacement therapy in Fabry disease: results from the NCS-LSD cohort study. J Inherit Metab Dis. 2014;37(6):969-978.
  12. Biegstraaten M, Arngrímsson R, Barbey F, et al. Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36. doi:10.1186/s13023-015-0253-6.
  13. Mehta A, Widmer U. Natural history of Fabry disease. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, eds. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford, England: Oxford PharmaGenesis; 2006: Chapter 19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11572/. Accessed April 24, 2017.
  14. Ishii S, Nakao S, Minamikawa-Tachino R, Desnick RJ, Fan J-Q. Alternative splicing in the α-galactosidase a gene: increased exon inclusion results in the Fabry cardiac phenotype. Am J Hum Genet. 2002; 70:994-1002.
Hartelijk dank voor uw bezoek aan FabryFacts.com U verlaat nu de website FabryFacts.com. Deze link leidt u naar een site die geen eigendom is van of beheerd wordt door Amicus Therapeutics. Amicus Therapeutics is niet verantwoordelijk voor de informatie op sites van externe partijen. OK 0