GLA Genmutaties en de ziekte van Fabry

Genetische mutaties spelen een specifieke rol in de ziekte van Fabry1

Fabry is een X-gebonden ziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in het alfa-galactosidase A (GLA)-gen, wat codeert voor het enzym alfa galactosidase-A (alpha Gal a etc..).2,3 Deze mutaties kunnen er voor zorgen dat functioneel α-Gal A geheel afwezig is of deficient is geworden. In gezonde mensen breekt alpha Gal A globotriaosylceramide (GL-3), lyso-globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3) en andere ziektesubstraten af.4,5 Als α-Gal afwezig of deficient is, dan stapelen GL-3, lyso-Gb3 en andere ziektesubstraten zich op, wat tot celletsel in getroffen lichaamsdelen van de persoon leidt en de verschillende waargenomen kenmerken en symptomen in de ziekte van Fabry veroorzaakt.4,5 Deze stapeling van GL-3, lyso-Gb3 en andere ziektesubstraten kan leiden tot onomkeerbaar orgaanletsel.5,6

Fabry wordt door patiënten verschillend ervaren, met een grote verscheidenheid qua uiting van en progressie van de ziekte.7 Vanwege deze hoge mate van fenotypische heterogeniteit  (variabiliteit in de uiting en symptomen) kan de presentatie van Fabry zelfs tussen familieleden met dezelfde genetische mutaties van de ene persoon tot de andere verschillen.7

Bij de behandeling van een aandoening als Fabry, met het gevarieerde bereik qua pathologie, ernst en de potentie om uiterst ontwrichtend te zijn voor patiënten, is het belangrijk om behandelingsstrategieen specifiek af te stemmen op de behoeften van elke patiënt. Omdat de ziekte van Fabry zo variabel kan zijn in het ziektebeeld en ernst van de aandoening, is het belangrijk om de behandelingsstrategie af te stemmen op de specifieke behoeften van elke patiënt. Hiermee is het belangrijk ook rekening te houden met de invloed van een eventuele behandeling op de kwaliteit van leven.5

Het managen van de ziekte van Fabry vereist in de loop der tijd een multidisciplinaire aanpak, die het beste vroeg in het ziekteproces kan worden gestart om permanente weefsel- of orgaanschade tegen te houden.7 Tot de gepersonaliseerde behandeling van symptomen en preventieve maatregelen kunnen ook veranderingen in de levensstijl en gebruik van profylactische geneesmiddelen behoren.5,7

Mutatietypen van het GLA-gen

Het vaststellen van een duidelijk verband tussen genotype en fenotype bij de diagnose van de ziekte van Fabry is een uitdaging. Met meer dan 900 bekende mutaties van het GLA-gen is er niet één genotypische oorzaak van Fabry.4,8

Het is echter belangrijk om te erkennen dat er een verscheidenheid aan mutaties bestaat die de ziekte van Fabry kunnen veroorzaken, zoals missense-mutaties, splicing-mutaties, kleine deleties, inserties en grote deleties.5

Ongeveer 60% van de GLA-mutaties waarvan bekend is dat ze de ziekte van Fabry veroorzaken, zijn missense-mutaties.9 Missense­ mutaties zijn de mutaties waarin een verandering van een enkele nucleotide kan zorgen voor een onjuist aminozuur in het eiwit veroorzaakt. Bij Fabry veroorzaken deze puntmutaties structurele veranderingen, die de functionaliteit en stabiliteit van het α-Gal A-enzym beïnvloeden.4,5 Anderzijds kunnen bepaalde mutaties de complete afwezigheid van α-Gal A veroorzaken of leiden tot de productie van een niet-functionerend enzym.4,5 Mutaties die leiden tot onjuiste eiwitvouwing of vermindering van de stabiliteit van α-Gal A kunnen ervoor zorgen dat het enzym niet naar het lysosoom kan worden getransporteerd en daardoor vroegtijdig wordt afgebroken in het endoplasmatisch reticulum.5 Als α-Gal A afwezig of deficiënt is, dan kunnen GL-3, lyso-Gb3 en andere ziektesubstraten zich opstapelen, wat leidt tot celletsel in de getroffen lichaamsdelen en vervolgens tot de verschillende pathologieën van de ziekte van Fabry.4,5 Deze opstapeling van GL-3, lyso-Gb3 en andere ziektesubstraten kan leiden tot onomkeerbare schade aan de organen.4-6

GLA Genmutaties bij heterozygote vrouwen

Anders dan bij vele andere X-gebonden aandoeningen zijn vrouwelijke heterozygoten niet alleen “dragers” van mutaties die Fabry veroorzaken, maar ervaren zij vaak ook typische ziektemanifestaties.10,11 De biologische basis voor dit feit wordt niet geheel begrepen. Gedacht wordt echter dat het natuurlijke proces van willekeurige X-chromosoom-inactivatie (lyonisatie) leidt tot de expressie van het wild type (ofwel gezonde vorm) van het GLA-gen in bepaalde cellen en het gemuteerde GLAgen in andere, wat leidt tot de expressie van deze bepaalde fenotypes van Fabry.11,12

Daarom vertonen vrouwen een minder voorspelbaar patroon van hoe de ziekte zich zal uiten dan normaal gesproken bij mannen het geval is, maar toch kunnen vrouwen ernstige kenmerken en symptomen ontwikkelen, zoals beroerte of complicaties van het hart of nieren.13

Resource icon

Leer meer over de ziekte van Fabry

Bekijk video
Resource icon

Meer informatie over de relatie genotype-fenotype in Fabry

Bekijk studies

  1. Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, et al. Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore). 2002;81(2):122-138.
  2. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-346.
  3. GLA galactosidase alpha [Homo sapiens (human)]. NCBI website. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2717. Accessed December 9, 2015.
  4. Data on file. Amicus Therapeutics, Inc.
  5. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30.
  6. Namdar M, Gebhard C, Studiger R, et al. Globotriaosylsphingosine accumulation and not alpha-galactosidase-A deficiency causes endothelial dysfunction in Fabry disease. PLoS One. 2012;7(4):e36373. doi:10.1371/journal.pone.0036373.
  7. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med. 2006;8(9):539-548.
  8. Bichet DG, Germain DP, Giugliani R, et al. Migalastat reduces left ventricular mass index in Fabry patients naïve to ERT and previously treated with ERT. Poster presented at: American Society of Human Genetics Annual Meeting; October 2015; Baltimore, MD.
  9. Filoni C, Caciotti A, Carraresi L, et al. Functional studies of new GLA gene mutations leading to conformational Fabry disease. Biochim Biophys Acta. 2010;1802(2):247-252.
  10. Mehta A, Ricci R, Widmer U, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2004;34:236-242.
  11. Mehta A, Beck M, Eyskens F, et al. Fabry disease: a review of current management strategies. Q J Med. 2010;103(9):641-659.
  12. Lyon MF. X-chromosome inactivation and human genetic disease. Acta Paediatr Suppl. 2002;91:107-112.
  13. Guffon N. Clinical presentation in female patients with Fabry disease. J Med Genet. 2003;40(4):e38.
Hartelijk dank voor uw bezoek aan FabryFacts.com U verlaat nu de website FabryFacts.com. Deze link leidt u naar een site die geen eigendom is van of beheerd wordt door Amicus Therapeutics. Amicus Therapeutics is niet verantwoordelijk voor de informatie op sites van externe partijen. OK 0